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学科成员再发Science——葛楚天教授等揭示龟TSD机制的上游调控通路

2020417日,浙江万里学院葛楚天、钱国英教授课题组与美国杜克大学Blanche Capel教授课题组合作,在温度依赖型性别决定机理研究上取得了重要进展。研究成果以Temperature-dependent sex determination is mediated by pSTAT3 repression of Kdm6b 为题,发表在国际顶级学术期刊Science(《科学》)上。葛楚天教授和Blanche Capel教授为本文通讯作者,浙江万里学院和杜克大学为通讯单位。这是学科成员组继2018Science论文后的又一次突破。

温度依赖型性别决定(temperature-dependent sex determinationTSD)是一种非常有趣的生命现象,性别由胚胎发育的孵化温度决定,常见于龟、鳄鱼和蜥蜴等爬行动物,但其分子机制一直不清楚。解析TSD机制的关键在于弄清楚温度如何调控性别决定基因的表达?2018年,葛楚天、钱国英课题组和Blanche Capel课题组合作研究发现,一种表观遗传因子Kdm6b通过激活性别决定基因Dmrt1,调控红耳龟性别发育,相关工作发表在Science期刊上。Kdm6b的转录或剪辑状态在鳄鱼和蜥蜴上均呈现温度依赖性,提示Kdm6b的这种调控作用极可能具有爬行动物普遍意义。因此,研究温度如何转化成生物信号,调控Kdm6b表达,是破译TSD机制的一个重要突破口。

钙离子参与许多生物感受过程(包括温度感受),它能激活pSTAT3,而pSTAT3又是Kdm6b一个负调控因子,故温度很可能通过钙离子-pSTAT3调控Kdm6b表达。为了验证这一科学假设,合作课题组以红耳龟为TSD动物模型进行了多年研究。他们首先发现pSTAT3在龟未分化性腺中呈现温度依赖性分布,产雌温度特异性表达。体外和体内功能实验表明,在产雌温度性腺中pSTAT3直接绑定在Kdm6b启动子区抑制其表达,从而抑制Dmrt1表达,最终促进雌性发育。并且发现敲低Kdm6b能够回复由pSTAT3抑制引起的性逆转。通过体外性腺细胞培养模型,揭示了高温促进性腺体细胞钙离子内流,激活pSTAT3,而在低温下性腺细胞内钙离子水平低,pSTAT3维持在低水平。最后合作课题组通过比较分析发现,除钙离子外pSTAT3也能被其他一些环境感受因子激活,如冷诱导RNA绑定蛋白CIRBP(参与鳄龟性别决定)、离子通道蛋白TRPV4(参与鳄鱼性别决定)和皮质醇(参与雌雄同体鱼的性逆转)等,提示pSTAT3-Kdm6b是众多环境依赖型性别决定(ESD)系统间的保守盒,将环境感受和性别决定通路连接起来。该项研究揭示了,高温诱导钙离子流入性腺体细胞内,激活pSTAT3,抑制Kdm6b表达,继而抑制Dmrt1表达,最终促进龟雌性发育,为全面破译TSD机制奠定了重要基础,同时提出了一个新的调控假说—“pSTAT3-Kdm6b保守盒,为其他众多ESD机制研究指明了方向。